Após os acontecimentos do filme, a Oscorp continua em segredo os experimentos do Dr. Conors e cria vários seres transgênicos (tais como o Rino e o Escorpiâo), que contem um virús mortal e este sai do controle e começa a infectar a população de Manhattan. Nesse caos a Oscorp contrata o cientista Alistare Smythe, que começa a criar robos para combater a infecção, só que os robos trazem mais destruição do que benefício então cabê ao Homem-aranha não só deter o vírus, mas também os robos