A historia baseia-se nas personagens e nos elementos aparentes no romance Red Dragon de Thomas Harris, e foca na relação de amizade entre o investigador especial do FBI Will Graham e Dr. Hannibal Lecter, um psiquiatra forense destinado a se tornar o inimigo mais astuto de Graham. Will Graham é um professor e agente especial do FBI que possui a incrível habilidade de reconstruir cenas de crimes em sua mente. Tirado da sala de aula pelo agente Jack Crawford, ele se vê encarregado de uma grande missão, que o colocará cara a cara com Dr. Hannibal Lecter, seu pior e mais novo inimigo.