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Au Népal, le maître Kaecilius et ses zélotes s’introduisent dans la bibliothèque du sanctuaire de Kamar-Taj afin de s’emparer de pages du livre de Cagliostro, après avoir tué le bibliothécaire. L’Ancien tente d’arrêter son ancien élève mais échoue, son disciple parvenant à fuir.

À New York, le docteur Stephen Strange, neurochirurgien très doué et reconnu, se prépare pour donner un discours à un dîner donné en son honneur. Son imprudence sur la route lui fait avoir un terrible accident au volant de sa Lamborghini Huracán. Retrouvé des heures après, son amie et ancienne amante Christine Palmer l’informe que ses lésions aux mains sont irréversibles. Strange tente diverses techniques pour regagner sa dextérité légendaire, dépensant toute sa fortune dans des procédures expérimentales, mais chaque échec le rend plus amer et détestable. Christine finit par le laisser seul. Strange finit par avoir vent du cas exceptionnel de Jonathan Pangborn, un patient qui aurait retrouvé une pleine mobilité physique après un accident semblable et le retrouve. Ce dernier l’informe qu’il a bénéficié de l’aide de sages mystiques népalais qui lui ont permis de guérir mais il le prévient que leur aide aura un prix élevé. Strange se rend à Katmandou où il cherche Kamar-Taj en vain, avant que le maître Mordo ne le trouve et ne le sauve de trois voleurs qui en voulaient à la montre de luxe de Strange, dernière possession qui lui reste et cadeau de Christine.

Mordo le conduit à Kamar-Taj et le présente à l’Ancien, une femme qui révèle à un Strange incrédule l’existence des arts mystiques. Mais quand Strange en accepte le concept au travers d'un voyage à travers le multivers et lui demande de lui enseigner, elle refuse et le met à la porte. Strange reste dans la rue, refusant de partir pendant que l’Ancien confie à Mordo qu’elle a trop peur que Strange ne suive la voie de Kaecilius. Mordo la convainc que lui-même était d’un caractère plus difficile encore et qu’il a su garder son chemin. L’Ancien change d’avis et accepte Strange comme disciple.

Au fil des semaines, Strange montre sa soif d’apprendre et sa compétence mais son arrogance limite les résultats de ses efforts. Abandonné au sommet de l’Everest, Strange arrive cependant à mettre sa fierté de côté pour revenir en usant de magie pour ne pas mourir de froid. Strange comprend la rude tâche qui l’attend s’il pousse plus loin ses études mystiques au lieu de se contenter d’apprendre à dominer son propre corps pour guérir ses lésions, sachant qu’il ne pourra pas faire les deux.

Strange décide de plus étudier et emprunte en cachette les ouvrages les plus dangereux. Mordo et Wong, le bibliothécaire, l’arrêtent avant qu’il ne détruise accidentellement le temps avec l’aide d’une précieuse relique, l’Œil d’Agamotto. Strange a lui percé le secret de la longévité de l’Ancien en reconstituant avec son pouvoir sur le Temps les pages volées. Wong explique à Stephen que les Avengers protègent le monde des dangers physiques et eux les sorciers le sauvegardent des menaces plus spirituelles. L'Ancien est la dernière héritière d'une longue lignée de Sorciers Suprêmes, qui remonte à des milliers d'années jusqu'au père des arts mystiques, le puissant Agamotto. Il a bâti trois Sanctum Sanctorum près de lieux de pouvoir où se dressent désormais Londres, New York et Hong Kong. Ensemble, ces lieux sacrés génèrent un bouclier protecteur autour de la planète. Les Sanctum Sanctorum protègent le monde et les sorciers protègent les Sanctum Sanctorum contre des ennemis d'autres dimensions qui menacent notre univers (comme Dormammu).

Kaecilius veut pratiquer le rituel des pages volées pour contacter Dormammu afin de plonger la Terre dans la Dimension Noire, lieu où le Temps n’existe pas et où tous peuvent devenir de fait immortels. Il détruit le Sanctum Sanctorum de Londres. L’attaque envoie Strange au Sanctum Sanctorum de New York où il est gravement blessé. Il arrive à ouvrir un portail pour regagner l’hôpital où Palmer lui sauve la vie en l'opérant sous assistance de la projection astrale de Strange. Stephen est toutefois marqué par le fait d’avoir dû tuer un zélote pour se sauver. Kaecilius révèle alors que l’Ancien se sert du pouvoir de la Dimension Noire pour garder sa longévité intacte, en complète infraction avec ses propres enseignements. Il blesse mortellement l’Ancien avant de s’enfuir. Strange essaye de sauver l’Ancien mais cette dernière refuse de vivre plus longtemps encore, sachant qu’elle a violé sa propre règle trop longtemps. Elle disparait après avoir enjoint Stephen de garder Mordo à ses côtés, leurs défauts respectifs étant compensés par les talents de l’autre.

Strange et Mordo arrivent trop tard pour sauver Wong et garder le Sanctum Sanctorum de Hong Kong intact, la Dimension Noire commençant à s’étendre sur Terre. Strange utilise l’Œil d'Agamotto pour remonter le temps et restaurer la ville avant de plonger dans la Dimension Noire pour proposer un marché à Dormammu. Ce dernier ne l’écoute pas et le tue sur le champ avant de voir un autre Strange apparaître. Le sorcier explique qu’il a créé une boucle temporelle grâce à l'Œil d'Agamotto dans laquelle le démon et le docteur sont pris. Le démon ne cesse de tuer Strange maintes et maintes fois avant de finir par l’implorer de le libérer de la boucle.

Strange revient sur Terre, Wong étant encore en vie et le Sanctum Sanctorum intact. Kaecilius et ses zélotes sont pris par Dormammu qui remplit ainsi sa part du marché avant de quitter la Terre à jamais. Stephen et Wong sont satisfaits de l’issue heureuse au contraire de Mordo qui n’accepte pas qu’une fois encore, le cours de la nature ait été violé pour sauver le monde. Il quitte Strange en l’avertissant qu'un jour tout devra se payer pour ce qu’ils ont fait.

Strange remet l’Œil d’Agamotto à sa place, se sachant encore trop inexpérimenté pour l’utiliser de façon sage. Wong lui apprend que l’Œil est en fait une Pierre d’Infinité. Strange prend sa nouvelle place de maître du Sanctum de New York, attendant les prochaines attaques.

Scènes post-générique 

Dans la première, on voit Strange dans le Sanctum de New York, qui reçoit la visite de Thor. Strange propose à Thor une tasse de thé. Ce dernier décline et une chope de bière apparaît alors comme par magie. Strange lui révèle qu'il surveille de près une liste d'individus en provenance d'autres royaumes susceptibles de menacer la Terre et que Loki (que Thor a amené avec lui à New York) est l'un de ces individus. Thor se montre compréhensif et explique qu’il est à la recherche de son père, Odin. Strange se dit prêt à l’aider dans sa quête, mais en échange, ils devront retourner sur Asgard promptement une fois que l’affaire sera réglée.

Dans la seconde, on voit Mordo qui retrouve Pangborn et le prive de sa magie, grâce à laquelle il pouvait marcher normalement, afin de rétablir l’équilibre naturel, et explique qu'il va continuer de traquer les sorciers inconséquents dans l’usage de leurs pouvoirs.