Driver: San Francisco, comme son nom l'indique, prend place dans la ville de San Francisco. Martin Edmondson, le créateur du jeu, annonce plus de 300 kilomètres de route. Plusieurs célèbres endroits de la ville sont reproduits, comme le Bay Bridge, le Golden Gate Bridge ou encore la Transamerica Pyramid. Le joueur contrôle Tanner dans son coma et effectue plusieurs missions à travers les rues de la ville. Une nouveauté de gameplay est le mode « Shift », qui permet à Tanner de se téléporter d'un véhicule à l'autre et de continuer sa mission. La marche à pied des anciens Driver a été laissée de côté volontairement pour se concentrer sur la conduite, et plus de 140 véhicules sont disponibles (sous licences). Un mode multijoueur est également disponible.?